Un mécanisme de rétroaction inadapté entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette contribue à la physiopathologie de la cardiomyopathie hypertrophique

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 4 (2023) Citer cet article

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La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie héréditaire due à des mutations de protéines contractiles qui entraînent un myocarde raide et hypercontractile. Pour comprendre le rôle de la raideur cardiaque dans la progression de la maladie, nous créons ici un modèle in vitro de cardiomyopathie hypertrophique utilisant la technologie de l'hydrogel. La culture de myocytes cardiaques de type sauvage sur des hydrogels avec des modules de Young (rigidité) imitant le myocarde de cardiomyopathie hypertrophique est suffisante pour induire un état mitochondrial hypermétabolique par rapport aux myocytes étalés sur des hydrogels simulant un myocarde sain. De manière significative, ces données reflètent celles des myocytes isolés d’un modèle murin de cardiomyopathie hypertrophique humaine (cTnI-G203S). À l’inverse, la fonction mitochondriale des myocytes cTnI-G203S est complètement restaurée lorsqu’elle est étalée sur des hydrogels imitant un myocarde sain. Nous identifions un mécanisme de rétroaction mécanosensible entre la matrice extracellulaire et le réseau cytosquelettique qui régule la fonction mitochondriale dans des conditions saines, mais participe à la progression de la physiopathologie de la cardiomyopathie hypertrophique résultant de mutations génétiques sarcomères. Il est important de noter que nous identifions les sites « de liaison » clés dans ce schéma qui peuvent représenter des cibles thérapeutiques potentielles.

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie cardiaque génétique autosomique dominante qui touche 1 : 500 de la population générale1. C’est la principale cause de mort subite d’origine cardiaque chez les jeunes (5 à 15 ans)2. La HCM est principalement due à des mutations génétiques dans les protéines sarcomères3,4. Les caractéristiques cliniques de la CMH comprennent une hypertrophie ventriculaire gauche en l'absence de charge de travail hémodynamique accrue et un ventricule gauche non dilaté avec une fraction d'éjection préservée ou augmentée1,4. Au niveau cellulaire, la HCM se caractérise par un remodelage des myocytes cardiaques, une désorganisation des protéines sarcomères, une fibrose interstitielle et une altération du métabolisme énergétique5. Nous avons précédemment identifié le rôle du canal calcique cardiaque de type L (LTCC) dans le développement de la physiopathologie de la HCM6,7.

Le LTCC cardiaque déclenche une « libération de calcium induite par le calcium » qui est essentielle au maintien du couplage excitation-contraction cardiaque8. Le LTCC cardiaque joue également un rôle important dans la régulation de la fonction mitochondriale via des mécanismes à la fois dépendants et indépendants du calcium9,10. Plus précisément, l'activation du LTCC évoque une augmentation du potentiel de membrane mitochondriale (Ψm), en présence ou en absence de calcium9. Ceci est facilité par une association structurelle-fonctionnelle entre le canal et les mitochondries. Le LTCC cardiaque est une protéine transmembranaire composée de sous-unités α1C, α2δ et β2. La sous-unité β2 est liée à la sous-unité α1C formant des pores via le domaine d'interaction α (AID)11. La sous-unité β2 s'associe également à la protéine AHNAK associée à la différenciation des neuroblastes, également connue sous le nom de desmoyokin, une grande protéine sous-sarcolemme, qui est également ancrée à la F-actine12. Les protéines cytosquelettiques, y compris la F-actine, interagissent directement avec les mitochondries en se liant aux protéines d'accueil des mitochondries externes13,14,15. Ce lien structurel entre le LTCC et les mitochondries joue un rôle important dans la régulation de la fonction mitochondriale dans des conditions physiologiques, avec des changements de conformation qui se produisent dans la sous-unité β2 du LTCC battement par battement, conduisant à des altérations en aval de la fonction mitochondriale9.

Les déficiences de ce réseau intracellulaire sont associées à une dérégulation de la fonction mitochondriale et au développement d'états pathologiques6,7,16,17. Nous avons précédemment montré qu'un modèle murin de HCM humaine provoquant la mutation du gène de la troponine I (cTnI), Gly203Ser (cTnI-G203S), présente une architecture cytosquelettique perturbée, une communication structurelle-fonctionnelle altérée entre le LTCC et les mitochondries et un état mitochondrial hypermétabolique qui en résulte. . Des résultats similaires ont été enregistrés chez des souris porteuses de la maladie humaine provoquant la mutation de la chaîne lourde de la β-myosine Arg403Gln7. Notamment, ces réponses ont précédé le développement de l’état hypertrophique.